274693-27-5 kardiovaskuläre API C23H28F2N6O4S 619-540-9 Ticagrelor
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274693-27-5 pharmazeutische Vermittler
,API-pharmazeutische Vermittler
,Kardiovaskuläre pharmazeutische Vermittler Ticagrelor
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Produkt-NameTICAGRELOR
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Synonyme1,2-Cyclopentanediol, 3 [7 [[(1R, 2S) - 2 cyclopropyl (3,4-difluorophenyl)] Amino] - 5 (propylthio)
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CAS274693-27-5
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MFC23H28F2N6O4S
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MW522,57
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EINECS619-540-9
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Siedepunkt°C 777.6±70.0 (vorausgesagt)
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Dichte1,67
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Reinheit98%
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HerkunftsortCHINA
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MarkennameRUN
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ZertifizierungIOS9001
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ModellnummerRUN-Z
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Min Bestellmenge10g
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Preisinquiry
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Verpackung Informationen10g 50g 100g 500g 1kg
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Lieferzeit3-7 Tage
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ZahlungsbedingungenT/T, MoneyGram, BTCcoin
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Versorgungsmaterial-Fähigkeit1kg --100kg
274693-27-5 kardiovaskuläre API C23H28F2N6O4S 619-540-9 Ticagrelor
| Basisdaten TICAGRELOR |
| Anzeichen und Verwendungs-Mechanismen der Aktions-klinischen Forschung |
| Produkt-Name: | TICAGRELOR |
| Synonyme: | 1,2-Cyclopentanediol, 3 [7 [[(1R, 2S) - 2 cyclopropyl (3,4-difluorophenyl)] Amino] - 5 (propylthio) - 3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] - 5 (2-hydroxyethoxy) -, (1S, 2S, 3R, 5S) -; Ticagrelor, >=98%; Ticagrelo; Ticargrelor; Brilinta; Possia; Ticagrelor und Vermittler; Ticagrelor-Standards |
| CAS: | 274693-27-5 |
| MF: | C23H28F2N6O4S |
| MW: | 522,57 |
| EINECS: | 619-540-9 |
| Produkt-Kategorien: | AZD6140; Ticagrelor; Aromatische Substanzen; Heterocycles; Vermittler u. Feinchemikalien; Kardiovaskuläre API; Pharmazeutische Produkte; Schwefel-u. Selen-Mittel; API |
| Mol File: | 274693-27-5.mol |
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| Chemische Eigenschaften TICAGRELOR |
| Siedepunkt | °C 777.6±70.0 (vorausgesagt) |
| Dichte | 1,67 |
| pka | 13.26±0.70 (vorausgesagt) |
| TICAGRELOR-Verwendung und -synthese |
| Anzeichen und Verwendung | Ticagrelor, ein neues Plättchenanhäufungshemmnis, das erfolgreich durch AstraZeneca (US) entwickelt wird, ist der Diphosphat-Empfängerantagonist des Adenosins P2Y12 der Welt erste umschaltbare Kombination Mund-verwaltete. Es wird verwendet, um kardiovaskulären Tod und Herzinfarkte bei Patienten mit akutem kranzartigem Syndrom (ACS.) zu verringern Schneller Anfang nach oraler Einnahme und kann Symptome von Patienten mit ACS effektiv verbessern. Thienopyridines ist ein umschaltbares Hemmnis P2Y12, also ist es in Richtung zu den Patienten besonders anwendbar, die Antigerinnungsmitteltherapie vor Chirurgie durchmachen müssen. |
| Mechanismen der Aktion | Umkehrbar Taten auf dem Formationsglied P2Y12 des Empfängers des Purins 2 (purinoceptor 2, P2,), von Gefäßzellen des glatten Muskels (VSMC,) erfordert nicht metabolische Aktivierung und hat einen bedeutenden hemmenden Effekt auf die Plättchenanhäufung, die verursacht wird durch Adenosindiphosphat (ADP.) |
| Klinische Forschung | Ticagrelor wurde durch die US Food and Drug Administration (FDA) aufgrund von klinischen Studien PLATOS genehmigt. PLATO war ein 43 Land, 862 die randomisierte Mitte, doppelblinde, multi-zentrierte Studie, die 18.624 Patienten umfasste, die für ACS hospitalisiert wurden. Patienten wurden nach dem Zufall entweder aspirin plus ticagrelor oder aspirin plus Clopidogrel, zwei antiplatelet Regierungen gegeben. Die Studie zeigte eine 16% Reduzierung im Risiko des Herzinfarkts, des Anschlags oder des Todes in der Gruppe, die Ticagrelor nimmt, das mit denen verglichen wurde, die Clopidogrel nahmen. Die PLATO-Studie zeigte den Nutzen von Ticagrelor für Überleben des Patienten und wird z.Z. weit als Behandlungsstrategie für ACS empfohlen. Darüber hinaus gleichzeitig verringert sie Betriebsmyokardinfarkt und Thrombose nach Stenteinpflanzung, erhöht sie auch nicht das Gesamtrisiko des tödlichen Blutens und anderer ernster nachteiliger Wirkungen. Ticagrelor hat jedoch zwei Mängel. Zuerst muss es zweimal täglich genommen werden, verglichen worden mit einmal täglich für Clopidogrel, und zweitens, es möglicherweise verursacht nachteilige Wirkungen wie Atembeschwerden, deutlich mehr als mit den letzteren. Seine Halbwertszeit ist nur 12 Stunden, und zweimal täglich genommen, eine Herausforderung für Patienten mit schlechter Compliance. In der Praxis ist es auch gefunden worden, dass herum 20% von den Patienten, die mit Clopidogrel behandelt werden, nicht ihren Verordnungen folgen, und diese Patienten sind sogar weniger wahrscheinlich, die vorgeschriebenen Dosen zu nehmen, wenn man ticagrelor verwendet. So als schnell umschaltbare Droge, erhöht Lastschrift wahrscheinlich das Risiko der akuten Thrombose und verursacht myokardiale Infektion oder Anschlag. |
| Beschreibung | Im Dezember 2010 wurde das Empfänger-Antagonist ticagrelor P2Y12 (alias AZD6140) in Europa für die Behandlung des akuten kranzartigen Syndroms (ACS), eine Bedingung genehmigt, die einige klinische Symptome mit dem Potenzial, akute myokardiale Ischämie (MI) zu verursachen umfasst. ADP-Bindungen zu zwei purinergic Empfängern, zu den P2Y1- und P2Y-12 Empfängern. Die Aktion von ADP-Schwergängigkeit zu den Empfängerergebnissen P2Y12 in der Aktivierung des ⅢⅡ a (integrin) receptor.GP GP b Ⅱ b Ⅲ a leitet ein und dehnt Plättchenanhäufung aus, die der Reihe nach die Vernetzung von Plättchen durch Fibrin- und schließlich Thrombusbildung ergibt. Hemmung von ADP-Anregung des Empfängers P2Y12 ist gefunden worden, um eine effektive Strategie für die Leitung der atherothrombotic Ereignisse, die mit ACS verbunden sind und aus perkutaner kranzartiger Intervention (PCI, Stenteinpflanzung) möglicherweise resultieren zu sein. |
| Chemische Eigenschaften | Weißer Körper |
| Begründer | Astra-Zeneca (Vereinigtes Königreich) |
| Gebrauch | Ticagrelor, der erste umschaltbare Mund-Antagonist des Empfängers P2Y12, stellt schneller, größere und konsequentere ADP-Empfängerhemmung als Clopidogrel zur Verfügung. Verwendet in der Behandlung von akuten kranzartigen Syndromen (ACS) |
| Gebrauch | Ticagrelor ist der erste umkehrbar verbindliche Mund-Antagonist des Empfängers P2Y12, hemmt auch CYP2C9 und Hydroxylierung 4 mit IC50 von μM 10,5 μM und 8,2 beziehungsweise |
| Definition | ChEBI: Ein triazolopyrimidine, das ein Adenosin isostere ist; der cyclopentane Ring ist Ribose ähnlich und die Stickstoff-reiche [1,2,3] triazolo [4,5-d] Pyrimidinhälfte ähnelt dem nucleobase Adenin. Ein Plättchenanhäufungshemmnis, das für p-evention von thromboembolischen Ereignissen bei Patienten mit akutem kranzartigem Syndrom benutzt wird. |
| Markenname | Brilique und Possia in der Europäischen Gemeinschaft |
| Klinischer Gebrauch | Ticagrelor, entdeckt und durch AstraZeneca entwickelt, ist ein umschaltbarer Antagonist des Empfängers P2Y12 (P2T) des Plättchenadenosindiphosphats (ADP), der in der EU im Jahre 2010 anerkannt wird und startete in Deutschland und in Großbritannien im Jahre 2011 für die Behandlung von Patienten mit akuten kranzartigen Syndromen (ACS). Es wurde in den US und im Kanada genehmigt, die im Jahre 2011 erfolgreichen Ergebnissen der klinischen Studie bei Patienten mit ACS folgen, das es zeigte, um bereits existierenden Drogen für die Verringerung des Todes überlegen zu sein wegen der Gefäßursachen. Ticagrelor ist eine Munddroge anzeigte für Gebrauch im Verbindung mit Acetylsalicylsäure (aspirin) für die Verhinderung von atherothrombotic Ereignissen bei erwachsenen Patienten mit ACS (instabile Angina, Myokardinfarkt des Aufzugs nicht-St. (NSTEMI) oder St.-Aufzug Myokardinfarkt (STEMI)). Anders als sein Konkurrentenprasugrel und -Clopidogrel die bioactivation erfordern, ist ticagrelor kein Prodrug und erfordert nicht in vivo Aktivierung. Es hat einen schnellen Anfang der Aktion, der verhältnismäßig schnellen Umkehrbarkeit, der größeren Kraft und der Ausstellungsübereinstimmung in der Plättchenhemmung. Nach der Dosierung erreicht ticagrelor Cmax in ungefähr 1,5 h, mit Bildung eines bedeutenden Stoffwechselprodukts mit äquipotenter tatsächlicher Tätigkeit zum Bestandteil. |
| Chemische Synthese | Die Anfangsentdeckung der Droge und SAR-Studien wurden im Jahre 2007, einschließlich die Anfangsentdeckungspatentanmeldungen veröffentlicht. Seit damals sind einige Patente mit den verschiedenen Verbesserungen veröffentlicht worden, die für großräumige Synthese der Droge gemacht werden. Während das Molekül unter Verwendung der verschiedenen Änderungen der allgemeinen Vermittler synthetisiert worden ist, die umfangreichen Vorbereitungserträge über eine konvergente Strategie, welche die Koppelung von drei Schlüsselvermittlern wie in dem Entwurf gezeigt unten mit einbezieht. Einige Wege zur Synthese cyclopentyl Aminoalkohols 235 sind berichtet worden. Die meisten dieser Wege basieren auf Reaktion von cyclopentene Azetat 238 mit dem passenden Amin, das handelsüblich ist. Interessant verwendete ein Weg, der deuteriertes ticagrelor anvisiert, eine Nitroxyd Diels-Alder-Reaktion mit cyclopentadiene, das Amin in das Ringsystem zu enthalten. Die höchstwahrscheinliche Prozessskalavorbereitung des Schlüssel-cyclopentyl Amins, das für ticagrelor erfordert wird, wird im Entwurf unten hervorgehoben. Handelsübliches enantiopure Azetat 238 wurde mit Natriumdi-tert-butyloxy diimide unter katalytischen palladiummediated Aminierungsbedingungen reagiert, um Amid 239 zu geben BIS-Boc in 92% Ertrag. Dihydroxylation von cyclopentene 239 unter Verwendung katalytischen Osmium tetraoxide und des N-Methylmorpholinc$n-oxids (NMO) in THF/water ergab quantatively das Diesseitsdiol 240. Das freie Amin wurde mit 6 N HCl befreit, der vom in-situ-ketalizaion des Diesseitsdiolhydrochloridsalzes 241 in 92% Ertrag gefolgt wurde. Cbz-Carbaminat 242 wurde quantitativ von 241 unter Normalbedingungen synthetisiert. Alkohol 242 wurde mit Kaliumtbutoxid und bromoethyl Azetat (243) behandelt, dessen Estervermittler in situ mit Lithiumborohydrid auf Alkohol 244 in 86% Gesamtertrag verringert wurde (zwei Schritte). Hydrogenolysis bei 1,2 Bar Wasserstoffdruck mit 5% Pd/C gab Amino- Alkohol Zwischen-235 in 83% Ertrag. Dieses Amin (235) wurde mit Oxalsäure gemischt, um das Oxalatsalz in 82% Ertrag zur Verfügung zu stellen, der nachher für die abschließende Synthese von ticagrelor benutzt wurde. Die umfangreiche Vorbereitung von ticagrelor erforderte die Synthese von dichloroamino Pyrimidinthioäther 236, für die es einige berichtete Wege gibt. Die Synthese wird mit dem Bau von Thiolalkoholbarbitursäure 247 eingeleitet (entwerfen Sie unten). Dieser Vermittler wurde von der Reaktion von Dimethyl malonate (245) mit Thioharnstoff (246) in Anwesenheit des Natrium-methoxide gebildet. Diese Bedingungen lieferten das Natriumsalz des pyrimidone Thiolalkohols 247 in 83% Ertrag, der über Filtration vom Reaktionsgemisch lokalisiert wurde. Salz 247 wurde dann mit propyliodide im wässrigen Methanol- Natriumhydroxid reagiert, das von HCl gefolgt wurde, löschen, um den gewünschten Thioäther 248 in 76% Ertrag zur Verfügung zu stellen. Nitrierung von pyrimidinol Thioäther 248 wurde durch Behandlung mit dem Dampfen der Salpetersäure in der Essigsäure erzielt und versorgte das Nitro-pyrimidinol 249 in 75% Ertrag. Folgende BISchlorierung mit POCl3 wandelte 249 in dichloropyrimidine Thioäther 250 im nahen quantitativen Ertrag um. In einer früheren Veröffentlichung wurde eine selektive Reduzierung des Nitro- dichloropyrimide Thioäthers 250 durch Hydrierung mit Wasserstoffdruck mit 3 Stangen unter Verwendung des Katalysators 3%Pt/0.6%V/C, den Amino-dichloropyrimidine Thioäther 236 Zoll zur Verfügung zu stellen gezeigt? 95% Ertrag. Er ist auch von der Anmerkung der für die größere Kiloskalareaktion, selektive Hydrierung wurde vollendet mit Pt/V/C (2% Pint; 1% V auf Kohlenstoff) Katalysator mit Stange 8 des Wasserstoffdrucks, den groben Amino-dichloropyrimidine Thioäther 236 zu geben. Während einige Wege für die Vorbereitung des cyclopropyl Aminvermittlers 237,184-187,193-196 beschrieben worden sind, das dem benutzten Weg des großen Umfangs (Entwurf unter) .195 Kondensation der Malonsäure beschrieben wird und difluorobenzaldehyde 3,4 (251) mit Piperidin im Pyridin gab saure 252 in 88% Ertrag nach säurehaltiger Arbeit-oben. Saure Chlorverbindung 253 wurde unter Verwendung des Thionylchlorids vorbereitet, das von der Esterifizierung mit L-Menthol und Pyridin gefolgt wurde, um Lmenthol-Ester 254 in 93% über 2 Schritten zu geben. Cyclopropanation mit dimethylsulfoxonium methylide in DMSO gab gewünschten Transport-Cyclopropane 255 nach? 40% Ertrag und 92% EE nach Rekristallisation. Hydrolyse des Esters, der von der Reaktion mit Thionylchlorid gefolgt wurde, gab saure Chlorverbindung 257 in 61% Gesamtertrag in zwei Schritten. Saure Chlorverbindung 257 wurde dann mit Natrium-Azid in Anwesenheit des Natrium-Karbonats und des Tetrabutyl- Ammoniumbromids in einer zweiphasigen Mischung des Toluols und des Wassers reagiert, um den Acylazidvermittler zu geben, der sofort unterworfen wurde, um Toluol zu wärmen, um, nach säurehaltigem Workup, dem Schlüssel- Zwischen-cyclopropyl Amin 237 in 88% Ertrag und 92% EE zu versorgen. Dieser enantioenriched Vermittler wurde dann mit r gemischt (-) - die Mandelsäure, zum des sauren Mandelsalzes Amins 237 (258) bereitzustellen. Mit allen drei Vermittlern, die von den oben erwähnten Wegen verfügbar sind, wurde die Endmontage von ticagrelor wie in dem Entwurf skizziert unten vollendet. Zuerst wurde Oxalatsalz von cyclopentyl Amin 235 mit dichloroaminopyrimidine Thioäther 236 in Anwesenheit des Triäthylamins und bei erhöhter Temperatur verbunden, um Diamin Zwischen-259 in 88% Ertrag nach Kristallisation zu geben. Diamin 259 wurde dann Diazotierung mit Natriumnitrit in der Essigsäure und im Toluol an ~30°C unterworfen und führte zu die Bildung von Triazol 260. Dieser Vermittler wurde sofort mit 258 (madelic saures Salz von cyclopropyl Amin 237) reagiert um Vermittler 261 zu geben, der nachher vorwärts zum abschließenden deprotection Schritt gebracht wurde. Reaktion von ketal 261 mit starkem HCl im Methanol und im Toluol an 15°C lieferte ticagrelor (XXII) in Ertrag 82-90% über den 3 Schritten |
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